群体免疫梦碎？全球首个“实现群体免疫”的城市，再度面临崩溃
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马瑙斯“群体免疫”失败的原因是什么？
去年9月，一项研究指出，巴西的马瑙斯市在有66%的人受过新冠病毒感染后，可能成为首个实现“群体免疫”的城市。但就在不久后，梦想破灭了。从10月起，马瑙斯市的疫情迅速反弹，严重程度甚至超过第一轮。马瑙斯“群体免疫”失败的原因是什么？被动等待群体免疫，等来的将会是疫情的平稳，还是新一轮的猛烈反扑？
马瑙斯市下葬新冠死者的墓地（来源：视频截图）
马瑙斯位于亚马孙雨林腹地，虽然是亚马孙州首府以及巴西第八大城市，但由于被雨林环抱、交通相对闭塞，这座人口200多万的城市保留了相对原始的面貌，也很少受到外界的关注。
但在疫情之下，这座在去年9月被认为可能被动实现“群体免疫”的城市，一度成为全球焦点，也似乎为一些疫情防控不利的地区点燃了希望。
作为全球新冠确诊人数第三多的国家，巴西的防疫工作一直饱受质疑，而马瑙斯也未能幸免。去年3月13日确诊了首位新冠患者后，马瑙斯的病例数迅速上涨。到4月末，因为新冠疫情，当地居民的超额死亡率是19年同期的4.5倍，医院内挤满了新冠患者，医疗系统近乎崩溃。一个清晰的对照是，即使只统计确诊的新冠患者（更多疑似死于新冠肺炎的居民未被列入），即使因为年轻人比重较大，当地的致死率只有0.17%~0.28%，但马瑙斯的每百万人新冠死亡人数，也几乎达到了美国、英国的两倍。
然而，与其他地区不同的是，在经历了这段难熬的时间后，马瑙斯的病例数却从5月开始突然减少了，这一趋势一连持续了好几个月。4月末疫情最严重时，当地每天有120人死于新冠肺炎；但到了8月，这一数字几乎降为0。
马瑙斯的情况令人欣喜，但也让人感到意外。毕竟，如果仅仅考虑3月开始的“封城”，以及佩戴口罩等措施，似乎难以解释这座城市病例曲线的特殊性。
在医院等待就诊的马瑙斯市居民（图片来源：马瑙斯市政府）
群体免疫已达成？
这时，一个更加大胆的猜想逐渐浮现：这里的实际感染人数或许远超统计数据，已经实现了群体免疫。而去年9月公开的研究，也为这一观点提供了证据。
“群体免疫”这个概念首次受到关注是在去年3月。当时英国政府提出，由于在全球范围内完全控制病毒难度较大，因此延缓病毒在人群中传播的速度、最终实现群体免疫，是长期抗疫的有效方式。
消息一出，自然是受到各界的猛烈批评——在达到群体免疫之前，大规模感染将导致不计其数的死亡。
事实上，“群体免疫”本身是一个科学概念，它指的是人群中已有相当比例具备对病毒的免疫力、不易受到感染，这时病毒传播的速度将减缓。此前，群体免疫往往是通过疫苗来实现的。当疫苗得到大规模接种，多数人都拥有了免疫力，这时就可以保护那些未接种疫苗的少数人群。
但这一概念在去年再次被提出时，却指向了另一条道路——既然疫苗在当时还处于研发早期，疫情也控制不住，那么干脆让病毒尽量慢一点传播，等感染过病毒、拥有抗体的人足够多了，就能实现群体免疫了。
半年多后，我们看到这个饱受批评的“策略”，却逐渐在一些地区逼近现实。
对于新冠病毒，当多大比例的人获得免疫力后，可以实现群体免疫的效果？这个结果与基本再生数（R0）密切相关：达到群体免疫的阈值=1-1/R0。R0反映了一位感染者平均能感染的人数。当R0越大，也就是病毒的传染能力越强，那么需要有更多人受感染才能实现群体免疫。对于新冠病毒的R0值，各地的不同研究得到的结论相差较大，但多数在2~3之间。
去年7月，一项发表于《自然·人类行为》的研究推测，马瑙斯所在的亚马孙州的R0范围为2.5~3.0。按照这个数值，大致需要有60%~67%的人具有免疫力（对于马瑙斯，等同于感染后获得抗体），群体免疫才能达成。
而在去年9月及10月，预印本平台medrxiv上的两篇论文相继指出，新冠病毒在马瑙斯传播速度的放缓，可能是因为当地已经有太多感染者。因此，马瑙斯被视作全球首个可能实现群体免疫的城市。
其中一项由圣保罗大学领导的研究，利用马瑙斯当地献血者的血样，检测了血清中针对新冠病毒核衣壳蛋白的特异性抗体（免疫球蛋白G，IgG）。在他们的研究中，去年6月，44%的样本为阳性，检测出了特异性的IgG。这意味着在当时，至少有44%的人被新冠病毒感染。对抗体检测中的假阴性结果进行校正后，这一数字达到52%。
不过，这还不是最终的结果。研究团队还对血清转阴（seroreversion）效应做了校正。这部分人遭受过新冠病毒感染，但随后抗体可能减弱，再检测出呈现阴性。因此，经过重新调整的数字反映出累积感染情况。去年7月，马瑙斯的累积感染率达到66%。（由于计算过程存在不确定性，作者在论文中指出，去年夏季，马瑙斯的实际感染率在44%~66%之间。）
结合马瑙斯感染病例的持续下降，研究人员纷纷猜想，在这座可能有超过六成人感染过新冠病毒的城市，群体免疫或许已经实现了。
此后的补充研究中，同一组团队推测，去年10月马瑙斯的新冠病毒累积感染率更是达到了76%。不过这时，人们已经顾不上感到庆幸了，取而代之的是更大的担忧。因为在马瑙斯，新一轮更加严重的疫情出现了。
疫情为何复燃
去年10月，当地的新增患者人数再次上升，增长幅度比第一轮更加迅猛。目前，马瑙斯的住院人数及每日死亡人数都超过了第一轮，并且未见放缓之势。这时，一连串的问题接踵而至。马瑙斯的“群体免疫”失败了？稳定了几个月的疫情，为什么会突然反弹？前面的数据该如何解释？
疫情复发显然与此前可能的“群体免疫”存在冲突。对此，一种可能的解释是，66%也好，76%也罢，圣保罗大学这项研究得出的数据有误——当地的真实感染率被高估了。的确，研究团队得出的血清阳性率最高为52%，在此基础上，他们通过校正得出了最终的累积感染率。但即使按照52%来考虑，这个数字也应该接近群体免疫，至少不应该出现新一轮的快速传播。
一旦这项研究的数据没有问题，在余下的可能性中，每一项都值得担心。
一种可能性是，新冠病毒突变，变得更加狡猾了。最近，研究人员在马瑙斯对31份于去年12月收集的样本进行了检测，结果在其中13份样本中，他们都发现了一种全新的病毒株——P.1.。要知道，在3-10月的检测中，从未发现过这种突变株。P.1.是否演化出了某些特性，变得更加难以应付？比如说，病毒如在英国发现的B.1.1.7突变株那样，在人群中的传播能力加强了；或者类似于在南非发现的B.1.325突变株，可能逃避人体免疫系统的攻击？由于出现时间简短，目前尚未对P.1.病毒株开展深入研究，这些猜想都没有确切答案。不过近期的基因组初步研究，的确发现了一些值得警惕的突变。
关于免疫逃逸的可能性，一个名为E484K的刺突蛋白突变尤其值得关注。此前在对B.1.325突变株的研究中，就发现了这个位于受体结合域，可能增强病毒免疫逃逸能力的突变。而在马瑙斯，从一位再次感染的P.1.病毒株感染者体内，研究者也发现了E484K突变。
与此相似，虽然现在谈P.1.的传染能力还为时尚早，但一篇尚未正式发表的预印本论文发现，P.1.也独立获得了几个B.1.1.7和B.1.325拥有的突变，而这些突变似乎在后面这些突变株中起到增强传染能力的作用。
如果不是病毒本身的突变加速了疫情复发，那么第一轮患者抗体水平的下降值得警惕。需要指出的是，在感染新冠病毒后，抗体可以维持多久，目前也没有明确的答案。一项对英国医护人员的研究给出了一定的线索：在初次感染的6个月内，很少出现再度感染的情况。
但别忘了，马瑙斯第一轮疫情的高峰是在去年4-5月，而第二轮疫情的加速，距离第一波高峰已经过了7~8个月，因此抗体减弱效应不可避免地出现了。现在，第一波感染者中有多少仍然具备对新冠病毒的特异性免疫力，也是个未知数。
当然，另一种可能性也同样存在：此前的研究低估了实现群体免疫的难度。基于2.5~3的基本再生数，群体免疫需要至少60%的人具有免疫能力。但如果新冠病毒（至少在马瑙斯）的传染能力更强——做个极端的假设，R0达到一些研究的5，那么需要80%的人具有抗体，才能实现群体免疫。
无论最终成立的是其中哪一项解释，马瑙斯的情形都提醒我们，新冠病毒比人们预想的更难对付。尽管在这座雨林深处的城市里仍藏着大量谜团，但马瑙斯如同一位哨兵，向全世界发出警告：即使付出惨重的代价达到了高感染率，但病毒的传播速率可能并不会如预期那样放缓，而是仍然不受控制地快速传播。
最后提一句，前面那篇由圣保罗大学领导的研究已经正式发表了。就在今年1月，报告发表在《科学》杂志上。不过，研究的主体内容虽然没有大的改动，但结论却出现了天翻地覆的变化——从去年9月预印本的“马瑙斯可能首次实现群体免疫”，到1月疫情复燃后的“马瑙斯已有76%的人受过感染，但依然未能达到群体免疫”，多少有些令人遗憾……
[1]https://science.sciencemag.org/content/371/6526/288?[2]ijkey=18fb8b057398e6b829e60427536d93f328d7e337&keytype2=tf_ipsecsha[3]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.16.20194787v1[4]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00183-5/fulltext
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